Rimegepant est solus in mundo antagonista receptoris CGRP qui technologiam patentem tabularum ore disintegrantium utitur et est primum medicamentum in mundo quod ad curationem et praeventionem impetuum acutorum migrainei adhiberi potest.
Die XXVII mensis Februarii, anno MMXX, Administratio Ciborum et Medicamentorum Civitatum Foederatarum (FDA) venditionem tabularum remdesivir panicol sulfatis sub nomine commerciali Nurtec® ODT probavit.
Ad hodiernum diem, viae syntheticae principales ad remepiridum, substantiam pharmaceuticam activam, duae sunt viae a fabricatore originali, Bristol-Myers Squibb, patefactae, utens (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-.cycloheptatrienpyridin-5-onum (compositum 1) ut materiam initialem.
Via 1: Remegapanum per reactionem sex graduum praeparatur, inter alia comprehendens: reductionem gregis cetoni cum natrio borohydrido, chlorinationem gregis hydroxyli cum triphenylphosphino et N-chlorosuccinimido, substitutionem atomi chlori cum natrio azido, desiliconizationem cum tetrabutylammonii fluorido, copulationem, et reductionem gregis azidi cum trimethylphosphino. Via infra monstratur (Fig. 3):
Via II: Composito I ut materia initiali adhibito, remepam tribus gradibus synthesizatur (reactio uno gradu tetraisopropoxytitanii, aluminae, et palladii in carbone ad intermedium clavem 2a producendum, deprotectio ad intermedium clavem 2b producendum, et copulatio). Via infra monstratur (Figura IV):
Ut ex formula structurali videri potest, molecula Remegapan, substantiae pharmaceuticae activae, tria centra chiralia habet. Creatio aminae chiralis in positione 5 cycloheptani magnum impedimentum ad productionem substantiae pharmaceuticae activae amplificandam praebet. Investigationes ulteriores in melioratione processus synthesis pro intermediis clavibus 2a/2b intendent.
Patentum CN114957247A methodum describit ad intermedia clavis 2a/2b praeparanda: utendo composito 3a ut materia initiali, reactio stereoselectiva aperiendi anulum cum reagente Lewis fit ad compositum 3b formandum, quod deinde reactionem Suzuki, protectionem silanizationis, substitutionem, et deprotectionem subit ad intermedia clavis 2b producendam cum proventu generali circiter 54%. Methodus infra ostenditur (Figura 5):
Litterae patentes CN116768938A modum describit ad intermedium clavem 2a praeparandum: utendo composito carbonylico (4a) ut materia initiali, intermedium 1 praeparatur per reductionem, protectionem TIPS, et reactionem cum 2,3-difluorobrombenzeno. Intermedium 1 reactionem asymmetricam reductionis-aminationis sub actione catalysatoris complexantis FeⅡ/EDTA subit et deinde ammonolysim cum ammonia aquosa 20% subit ad intermedium clavem 2a producendum (Figura 6a).
In alia litteris (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), methodus ad intermedium clavem 2b praeparandum describitur: utendo composito 2 ut materia prima, intermedium clavem 2b per catalysim AlⅢ/EDTA obtinetur. Methodus est ut sequitur (Fig. 6b):
Litterae patentes CN116640811A/CN116083385A modum describunt ad intermedia clavis 2a/2b praeparanda: utendo composito 1/2 ut materia initiali, intermedia chiralia clavis 2a/2b directe generantur per reactionem transaminasis unius gradus. Hic processus non solum gradum syntheticum brevem habet, sed etiam selectivitatem chiralem et proventum intermediorum clavis 2a/2b significanter auget. Praeterea, modus praeparationis condicionibus reactionis mitibus et operationibus post-processus tutis insignitur, quod requisitis productionis industrialis satisfacit (Fig. 7).
Compositum alcoholicum chirale 4b est praecursor intermediorum aminarum chiralium 2a/2b. Viae syntheticae publice praesto nunc in duas categorias dividuntur: chemicae et chemoenzymaticae.
In litteris (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), societas quae studium originale perfecit viam ad synthesizandum 4b per reductionem asymmetricam descripsit: utens dimethylo 2,3-pyridinedicarboxylato (5a) ut materia initiali, intermedium 4a per reactionem cyclizationis et decarboxylationis Dieckmann obtentum est, et deinde compositum alcoholicum chirale synthesizatum est per reductionem asymmetricam utens catalysatore metallico Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ cum conversione 100% et ee≥99.9% (Fig. 8).
Initio, societas investigationis in patente CN102066358B mentionem fecit compositum diketonicum (4a) ad 4b methodo enzymatica reductum esse, sed informationem specificam de reactione non patefecit; postea, in litteris relatum est (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) compositum diketonicum ad 4b sub catalysi cetonae reductase ES-KRED-119 reductum esse cum reditu reactionis 81% et valore ee 99.2% (Figura 9).
Cetona reductase ES-KRED-119, in methodo enzymatica supradicta adhibita, empta est a Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical enzymum in patente CN202410502187.9 modificavit, et concentratio substrati ad 100 g/L pervenire potest.
Reductio asymmetrica enzymatica melius requisitis industrialibus ad synthesim compositorum alcoholicorum chiralium convenit (4b). Studia subsequentia in emendatione catalysatorum vel cribratione et optimizatione cetonum reductasarum intenta sunt, quae hic fusius non tractabuntur.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Methodus ad producendum cycloheptapyridinum, antagonistam receptoris CGRP: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Methodi syntheticae pro rimegepanto eiusque intermediis: Sina, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Methodus ad catalysatorem ferreum et productum intermedium rimexami praeparandum: Sina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Studium praeliminare de technologia synthesis partis chiralis fluorinatae antagonistae receptoris CGRP Remegapan per methodum aminationis catalyticae asymmetricae [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[VI] Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Methodus parandi rimexam intermediam: China, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Synthesis perquam efficax intermediorum polymerorum clavium utens transaminasi modificata [J]. Investigatio et Progressus Processuum Organicorum, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Synthesis enantioselectiva efficax et scalabilis antagonistarum CGRP [J]. Litterae Organicae, 2012, 14(18): 4938–4941.
Excusatio: Hic articulus ex Yaozhi.com reproductus est. Imagines et textus iure auctorum originalium proteguntur. Haec reproductio ad informationem tantum destinatur nec opiniones huius suggestus repraesentat. Si quas quaestiones de contento, iure auctorum, vel aliis rebus habes, quaeso nuntium in hoc suggestu relinque, et quam primum eas respondebimus.
Iura omnia reservantur YAOZH.COM, anno MMIX-MMXXVI. Ministerium Industriae et Technologiae Informationis. Numerus registrationis: ICP10200070-3.
Numerus licentiae ad praebenda officia telecommunicationis valoris additi per interrete: YuB2-20120028. Diploma qualificationis ad praebenda informationem de medicamentis per interrete: (Yu)-Commercial-2021-0017.
Yaozhi Websites: Yaozhi.com | Yaozhi News | Yaozhi Lecture Hall | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Company Qualifications | Contact Us
Iura omnia reservantur YAOZH.COM, anno MMIX-MMXXVI. Ministerium Industriae et Technologiae Informationis. Numerus registrationis: ICP10200070-3.
Tempus publicationis: XXIII Ianuarii MMXXVI